阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种普遍存在的不可逆神经退行性疾病，全球患者人数已达千万，并且随着年龄的增长，其发病率不断上升。传统的干预方法多集中于早期去除或抑制β淀粉样蛋白（Aβ）和Tau蛋白，但在中晚期阶段，面对大量神经元的丢失，这些方法往往难以奏效。最近，暨南大学陈功教授团队与美国宾夕法尼亚州立大学的研究者合作，发表了题为“脑全域神经再生性基因疗法通过重建神经元改善阿尔茨海默病小鼠模型的认知”的研究，介绍了一种基于AAV载体的神经再生性基因疗法。这项创新方法能够直接将内源性星形胶质细胞重编程为功能性神经元，成功重建AD小鼠中的受损神经回路，从而显著改善其认知功能。

一、研究背景

阿尔茨海默病的病理机制相当复杂，临床观察发现患者大脑皮层和海马区的神经元显著减少，且伴随有Aβ斑块和神经炎症等病理特点。目前，针对Aβ清除的早期干预策略虽然有所进展，但对中晚期患者治疗效果较为有限。因此，寻找方法“补充”已丢失的神经元并重建完整的神经回路，成为阿尔茨海默病治疗亟待突破的关键。在哺乳动物中，成年大脑的神经再生能力有限，而大量星形胶质细胞理论上具备向神经元分化的潜能。近期研究逐渐探索通过转录因子的诱导，直接将星形胶质细胞转化为神经元（AtN），在病灶原位生成新的神经元以替代和修复受损的神经回路。本研究正是基于这一思路，借助高效穿透血脑屏障的AAV载体，对整个大脑范围内的星形胶质细胞进行目的基因导入，并在阿尔茨海默病小鼠模型中观察到显著的神经元再生与认知恢复。

二、研究亮点

在研究中，研究人员在星形胶质细胞中特异性表达转录因子NeuroD1后，观察到大量星形胶质细胞逐渐失去胶质标志物并获得成熟神经元的标志物，其细胞形态及电生理特征与正常神经元相似。通过先进的全脑荧光显微层析成像技术，研究人员定量分析了生成的神经元总数：在大脑皮层约366万，海马约149万，大部分新生神经元成功整合至局部神经环路。同时，行为学实验（如Y迷宫、情景恐惧记忆和Morris水迷宫等）表明，在5xFAD小鼠模型中，大范围的星形胶质细胞向神经元转分化可显著改善学习记忆障碍。

三、主要研究结果

研究团队利用改造的AAV-PHPeb载体，能够高效穿透小鼠血脑屏障，直接将内源性星形胶质细胞转化为功能性神经元。在阿尔茨海默病小鼠模型中，这种基因疗法成功再生了约50万个新神经元，这些新神经元广泛分布在大脑皮层和海马区域。转化的神经元成功整合入现有神经网络中，并通过电生理实验显示能够形成突触连接，展现出自发兴奋性和抑制性突触后电流，表明它们已成功融入神经网络。

同时，研究显示，不同脑区的星形胶质细胞在NeuroD1介导转化过程中表现出异质性。如在大脑皮层和海马区域，星形胶质细胞能够高效转化为神经元，而在嗅球、丘脑等区域转化效率较低。此外，在多种行为测试中，接受基因疗法的阿尔茨海默病小鼠表现出显著的认知功能改善，其学习和记忆能力得到提升。

四、研究结论

本研究首次在阿尔茨海默病动物模型中验证了“脑全域式”基因递送所实现的星形胶质细胞向神经元转分化策略。通过NeuroD1关键转录因子的稳定表达，研究人员在阿尔茨海默病小鼠的海马和大脑皮层内再生了大量成熟且功能完善的神经元，并且这些新生神经元在行为学测试中表现出改善记忆和学习的能力。后续化学遗传学抑制结果进一步证明，这些新生成的神经元对阿尔茨海默病小鼠的认知功能提高发挥了重要作用。

在此，我们也很荣幸能为本研究提供AAV载体定制与包装服务。研究中采用的AAV病毒载体及注射方式，包括病毒载体AAV9GFAP::NeuroD1-P2A-GFP等，进一步推动了阿尔茨海默病的治疗进展。在未来，随着更多研究成果的不断积累，或许我们能为阿尔茨海默病患者带来新的希望与福音。

在尊龙凯时的支持下，此项研究展现了基因疗法在阿尔茨海默病治疗中的潜力，我们期待未来能在这一领域取得更多进展，为更多患者带来福音。