2025年7月10日，复旦大学的彭勃教授、上海交通大学的曹立博士和复旦大学的饶艳霞教授作为通讯作者，联合发表了一篇题为《Microgliareplacementhaltstheprogressionofmicrogliopathyinmiceandhumans》的论文。这篇重要研究在国际知名的《Science》期刊上发布（IF=569），其探讨了一种全新的小胶质细胞替换疗法，该疗法通过替换中枢神经系统中的致病基因突变小胶质细胞，有效阻止了与CSF1R相关的脑白质病（ALSP）在动物模型及人类患者中的进展。

该研究首次在ALSP患者中系统验证了小胶质细胞替换策略的临床可行性与长期疗效。患者在接受治疗后，经过长达24个月的随访，疾病进展得以停止，运动功能得到保留，同时认知能力保持稳定。此外，研究团队基于全球ALSP患者的突变谱，建立了两种携带CSF1R热点突变的小鼠ALSP疾病模型（I792T和E631K），完整再现了ALSP的病理与行为特征，为该疾病的研究提供了先进的动物模型。

成人起病的轴突膨胀伴色素胶质细胞脑白质病（ALSP）是一种由CSF1R基因突变引发的小胶质细胞功能障碍的遗传性白质脑病，患者通常在成年后发病，病情发展迅速，表现为小胶质细胞数量减少、脑白质广泛脱髓鞘、认知障碍以及运动能力退化，最终导致严重的神经功能丧失。尽管小胶质细胞功能异常是ALSP的核心机制，但一直以来用于研究的动物模型未能真实复现其关键病理特征。例如，传统的CSF1R杂合缺失模型CSF1RWT/KO缺乏ALSP的典型病理，并未显示出疾病的真实进展。因此，现有模型无法有效支持机制研究及疗效验证，严重影响临床治疗策略的开发。

为此，复旦大学彭勃教授团队在2020年提出并实现了“以小胶质细胞替换为核心的中枢治疗策略”，并在《Cell Reports》上进行了发表。他们开发了基于骨髓及外周血供体的三种替换路径，通过创新性的方法冲破了传统骨髓细胞移植无法替换脑内小胶质细胞的瓶颈，并形成了完整的干预体系。基于该策略，团队提出了MISTER（microgliainterventionstrategyfortherapyandenhancementbyreplacement）概念，以应用于神经系统疾病的新型细胞疗法。

在此研究中，团队以新建立的小鼠疾病模型I792T和E631K实施了小胶质细胞替换的干预，采用的治疗步骤包括使用PLX5622药物清除原有小胶质细胞，并通过化疗药物白消安（busulfan）抑制骨髓功能，最后将健康小鼠的骨髓细胞注入ALSP小鼠体内。这些健康骨髓细胞进入大脑后，成功发展为新的小胶质细胞，从而有效替换了超过90%的病理性小胶质细胞，表现出髓鞘修复、轴突保护、神经传导增强及功能恢复等一系列积极效果。

此外，研究结果还表明小胶质细胞替换能够显著降低异常的过度激活状态，恢复少突胶质细胞的正常功能。通过先进的技术手段，研究人员证实通过替换大脑内的病理小胶质细胞为正常的小胶质细胞是关键所在。这一发现进一步强调了小胶质细胞在中枢神经系统疾病治疗中的重要性。

值得注意的是，研究成果不仅为ALSP这一罕见疾病提供了有效的治疗策略，同时也为相关领域的研究打开了新的视野。这一研究过程无缝连接了基础研究与临床实践，完美展现了从疾病机制理解到实际应用的整体思路。

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参考文献：Jingying Wu et al., "Microgliareplacementhaltstheprogressionofmicrogliopathyinmiceandhumans," Science 389, eadr1015 (2025). DOI: 10.1126/science.adr1015.